Антитромбоцитарные средства для вторичной профилактики ишемического инсульта: от монотерапии к комбинированному лечению

Кузнецов А.Н. Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова, Москва

Атеротромбоз является одним из главных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта. Ключевым звеном в этом процессе является активация тромбоцитов. Поэтому антитромбоцитарная терапия составляет основу вторичной профилактики ишемического инсульта. Эффективность антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики инсульта подтверждена многочисленными исследованиями, результаты которых регулярно обобщались Сотрудничеством по испытаниям антитромботических препаратов (Antithrombotic Trialists" Collaboration) посредством мета-анализа. Последний мета-анализ датирован 2002 годом [1]. Он объединил данные 287 исследований, в которые в общей сложности были включены 212000 пациентов. Показано, что антитромбоцитарная терапия редуцировала риск серьезных сосудистых событий примерно на четверть: нефатального инфаркта миокарда — на треть; нефатального инсульта — на четверть; сосудистую смерть — на одну шестую. Редукция риска варьировала в различных группах риска (острый инфаркт миокарда, анамнестический инфаркт миокарда, анамнестический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), атеросклероз периферических артерий). Так, при лечении в течение 2 лет 1000 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе было предупреждено 36 серьезных сосудистых событий. Во всех группах риска польза превосходила риск тяжелых экстракраниальных кровотечений. Так называемым «золотым стандартом» вторичной профилактики ишемического инсульта является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). АСК блокирует один из путей активации тромбоцитов посредством ингибирования фермента циклооксигеназы, что ведет к нарушению образования тромбоксана А2, который, в свою очередь способствует агрегации тромбоцитов и обладает сосудосуживающими свойствами. АСК необратимо блокирует активность циклооксигеназы, поэтому тромбоциты теряют способность продуцировать тромбоксан до конца своей жизни (в среднем 7-10 дней). Эффективность и безопасность аспирина изучалась во многих РКИ. Мета-анализ клинических испытаний, проведенный в рамках Antithrombotic Trialists" Collaboration (2002), показал, что длительное применение аспирина в целом снижало риск серьезных сосудистых событий на 23%. Не было выявлено различий в эффективности при использовании различных режимов дозирования аспирина: высокие дозы — 500-1500 мг/сут; средние дозы — 160-325 мг/сут; низкие дозы — 75-150 мг/сут. Что касается сверхнизких доз (< 75 мг/сут), то получены лишь предварительные данные об их одинаковой эффективности с более высокими дозами аспирина. Также было показано, что высокие дозы аспирина (500-1500 мг/сут) обладали большей гастротоксичностью [1]. Согласно данным мета-анализа, объединившего данные 11 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований использования аспирина у более чем 10000 пациентов с анамнестическим инсультом или ТИА, снижение риска серьезных сосудистых событий составило 13% [2]. Для снижения выраженности побочных реакций в настоящее время используются низкие дозы аспирина, а также специальные «кишечно-растворимые» оболочки (Тромбо-АСС , Аспирин-кардио ). В связи с тем, что АСК блокирует только один, циклооксигеназный, путь активации тромбоцитов, частым явлением является развитие «резистентности» к аспирину. Альтернативным средством является дипиридамол (Курантил , Персантин ), антитромбоцитарное действие которого, реализуется посредством ингибирования фосфодиэстеразы, что сопровождается увеличением содержания аденозина, сосудорасширяющим и антиагрегантным эффектом. По данным исследования ESPS-2 (6602 пациента) по эффективности снижения риска инсульта и ТИА при цереброваскулярной патологии (вторичная профилактика) дипиридамол ретард (200 мг, дважды в сутки) близок к аспирину (50 мг в сутки). Редукция риска инсульта по отношению к плацебо составила 16% и 18%, соответственно. Частота геморрагических осложнений была выше при использовании аспирина. В исследовании ESPS-2 также оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии дипиридамолом ретард (200 мг, дважды в сутки) и аспирином (50 мг в сутки). При совместном применении препаратов результативность лечения повышалась (относительная редукция риска инсульта по отношению к плацебо — 37%, по отношению к аспирину — 23%) [3]. Использование в качестве сравнения аспирина в сверхнизкой дозе (50 мг/сут) является одним из слабых пунктов в дизайне данного исследования. Следует также отметить, что изучавшаяся в ESPS-2 ретардированная форма дипиридамола в дозе 200 мг в России не зарегистрирована. Известно, что при тяжелом стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий и наличии значительного количества коллатералей дипиридамол может вызывать синдром обкрадывания. Кроме того, частым побочным эффектом дипиридамола является головная боль. Другой перспективной и быстро развивающейся группой антитромбоцитарных средств являются тиенопиридины — блокаторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В настоящее время к использованию рекомендуется клопидогрель (Плавикс ). Основополагающим исследованием, направленным на сравнение эффективности и безопасности использования клопидогреля (75 мг в сутки) и аспирина (325 мг в сутки) в качестве средств вторичной профилактики ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти, явилось рандомизированное двойное-слепое международное исследование CAPRIE, результаты которого были опубликованы в 1996 году [4]. В исследование было включено 19185 пациентов со свежим ишемическим инсультом, свежим инфарктом миокарда и симптоматическим атеросклеротическим поражением периферических артерий; длительность наблюдения составила в среднем 1,9 года. В результате исследования установлено, что клопидогрель превосходит по своей эффективности аспирин. При лечении клопидогрелем относительное (по сравнению с лечением аспирином) снижение суммарного риска сосудистых событий составило 8,7%. Снижение риска повторных сосудистых событий в группе больных со свежим ишемическим инсультом составило 7,3%, а снижение риска ишемического инсульта во всех группах пациентов — 5,2%. Количество предотвращенных новых сосудистых событий на 1000 пациентов в год составило 19 при лечении аспирином и 24 при использовании клопидогреля. В результате исследования было также показано, что эффективность клопидогреля увеличивалась у пациентов группы высокого риска (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, пациенты с ишемическими событиями, а также аорто-коронарным шунтированием в анамнезе). Клопидогрель имел сопоставимую с аспирином суммарную частоту геморрагических осложнений и значимо меньшую частоту желудочно-кишечных кровотечений и гастропатий. Несколько выше была частота диареи и кожной сыпи. На основании результатов исследования CAPRIE в большинстве современных рекомендаций (European Stroke Initiative, American Stroke Association) в отношении вторичной профилактики инсульта содержится указание на целесообразность использования клопидогреля (75 мг в сутки) в качестве препарата выбора, особенно у лиц с повышенным риском инсульта, перенесенным инсультом или ТИА на фоне приема аспирина, резистентностью к аспирину или его непереносимостью, а также — после операций и манипуляций на коронарных и церебральных артериях. Особый интерес в настоящее время направлен на изучение эффективности и безопасности комбинации клопидогреля с аспирином. Так, у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST было продемонстрировано преимущество комбинированного применения клопидогреля в дозе 75 мг (начальная «ударная» доза — 300 мг) и аспирина 75 мг в сутки по сравнению с монотерапией аспирином для вторичной профилактики сосудистых событий. Исследование CURE (n=12562) [5] показало эффективность комбинированной терапии у всех пациентов с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST. Особенно эффективной такая терапия была у пациентов, перенесших чрезкожные коронарные вмешательства (исследование PCI-CURE [6], CREDO [7]). Является ли такая комбинированная профилактическая антитромбоцитраная терапия эффективной и безопасной у больных с острыми церебральными ишемическими нарушениями? На сегодняшний день однозначный ответ на этот вопрос не получен. В 2004 году были опубликованы результаты мультицентрового рандомизированного двойного-слепого контролируемого исследования MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) [8]. Целью исследования было изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг в сутки) и аспирином (75 мг в сутки) в качестве вторичной профилактики у больных с высоким риском ишемических событий, перенесших ишемический инсульт или ТИА, по сравнению с монотерапией клопидогрелем (75 мг в сутки): К+А против К. Пациенты, включенные в исследование, переносили церебральные ишемические события в течение 3 месяцев до рандомизации и имели один или более дополнительный фактор риска (в течение 3 предшествующих лет): ишемический инсульт, инфаркт миокарда, стенокардию, сахарный диабет, симптомное атеросклеротическое поражение периферических артерий. Всего в исследование было включено 7599 пациентов. Первичная конечная точка (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть, или повторная госпитализация из-за ишемических событий) через 18 месяцев была достигнута у 16,73% пациентов, получавших только клопидогрель, и у 15,70% пациентов, получавших комбинированную терапию. Относительная редукция риска составила 6,4% и была статистически незначимой (p=0,244). Такой результат был получен во всех подгруппах пациентов. Одновременно наблюдалось увеличение частоты жизненно-опасных кровотечений с 1,3% в группе пациентов с монотерапией клопидогрелем до 2,6% в группе пациентов с комбинированной терапией, а также выраженных кровотечений с 0,6% до 1,9%, соответственно. Различия являлись статистически значимыми (p<0,001). Таким образом, исследование MATCH не показало преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии, кроме того, она ассоциировалась с более высоким риском угрожающих жизни геморрагических осложнений. Возможным объяснением полученных результатов [9, 10] является включение в исследование большого числа пациентов (54%), перенесших лакунарный инсульт, в патогенезе которого существенную роль играют механизмы, не связанные с активацией тромбоцитов, и риск раннего повторного инсульта или инфаркта миокарда относительно невысок, а риск интрацеребральной геморрагии может быть повышен. Группа пациентов с инсультом вследствие атеросклеротической макроангиопатии также была необычной. Только 5% пациентов этой группы имели анамнестический инфаркт миокарда. Возможным объяснением является нежелание большинства кардиологов рандомизировать таких пациентов в исследование, поскольку согласно дизайну пациенты могли получить монотерапию клопидогрелем. Еще одним важным обстоятельством, оказавшим влияние на результаты MATCH, является то, что в исследование было включено значительное число пациентов с резистентностью к аспирину (20%). Таким образом, исследование MATCH не продемонстрировало преимуществ дополнительного назначения АСК к терапии клопидогрелем, показав в то же время увеличение числа нежелательных побочных явлений при применении этой комбинации. Недавно опубликованы результаты рандомизированного двойного-слепого исследования CARESS (The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) [11]. Целью исследования было изучение эффективности и безопасности комбинированного использования клопидогреля (в первые сутки — насыщающая доза 300 мг, затем — 75 мг в сутки) и аспирина (75 мг в сутки) в качестве вторичной профилактики у больных со свежим инсультом или ТИА по сравнению с монотерапией аспирином (75 мг в сутки): К+А против А. В исследование были включены пациенты, перенесшие в течение последних трех месяцев инсульт или ТИА в бассейне сонной артерии, стенозированной на 50% или более (по данным дуплексного сканирования с цветовым кодированием потока) эмбологенной атеросклеротической бляшкой (наличие микроэмболических сигналов (МЭС) по данным транскраниальной допплерографии в течение 1 часа). Всего в исследование было включено 107 пациентов. В качестве маркера эффективности использовались наличие и количество МЭС, детектированных на вторые и седьмые сутки терапии. В результате исследования установлено, что на седьмые сутки лечения МЭС регистрировались у 43,8% пациентов, получавших комбинированную терапию, и у 72,7% пациентов, получавших монотерапию аспирином. Таким образом, относительная редукция риска составила 39,8% и была статистически значимой (p=0,0046). Количество МЭС в час при комбинированной терапии редуцировалось по сравнению с исходным на 61,4% к седьмым суткам (р=0,0013) и на 61,6% — ко вторым суткам (р=0,0005). В группе пациентов, получавших монотерапию аспирином, имели место 4 повторных инсульта и 7 ТИА, а при комбинированном лечении — только 4 ТИА. Не отмечено развития жизненно-опасных, массивных и интрацеребральных кровотечений. Таким образом, у пациентов с симптомными каротидными стенозами комбинированная терапия клопидогрелем и аспирином эффективнее, чем монотерапия аспирином, редуцирует асимптомную эмболизацию, что является суррогатным маркером снижения риска повторного инсульта. Необходимо еще раз отметить, что в исследовании MATCH комбинированная терапия (К+A) сравнивалась с клопидогрелем, а в исследовании CARESS — с аспирином. Это одна из наиболее важных причин различия в полученных результатах. Кроме того, популяции пациентов имели существенные отличия. Среди подтипов инсульта в MATCH доминировали лакунарные инсульты, которые характеризуются меньшим риском развития повторного инсульта. В CARESS были включены пациенты с инсультом вследствие атеросклеротической макроангиопатии с наличием признаков тромбоэмболического генеза инсульта, при которых эффективность антитромбоцитарной терапии заведомо выше. Такая строгая селекция пациентов стала возможной благодаря жестким требованиям дизайна исследования с использованием дополнительных методов исследования (дуплексное сканирование и допплеровская детекция микроэмболии). В исследовании CARESS впервые в рамках контролируемых рандомизированных испытаний лекарственных препаратов была использована инцидентность МЭС в качестве суррогатного маркера эффективности терапии, что также способствовало достижению более убедительных результатов. Данный суррогатный маркер может быть вполне адекватно экстраполирован на клинические результаты, поскольку частота повторных церебральных ишемических событий была также выше при монотерапии аспирином. Кроме того, как показало исследование, количество МЭС в группе пациентов с повторными событиями было выше, чем в группе без повторных событий. Исследования с использованием суррогатных маркеров могут рассматриваться в качестве предварительных перед проведением исследований с клиническими конечными точками. Важным практическим выводом исследования CARESS является необходимость рассматривать постинсультных пациентов с наличием МЭС в качестве пациентов особого риска с использованием интенсивной антитромбоцитарной терапии (в частности, комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином). Эффективность и безопасность комбинации клопидогреля с аспирином продолжает изучаться в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях при различных видах патологии: сравнение эффективности и безопасности комбинированного использования клопидогреля (75 мг в сутки) и низких доз аспирина (75-162 мг в сутки) с монотерапией низкими дозами аспирина в предотвращении кардиоваскулярных событий у пациентов с высоким риском атеротромбоза — К+А против А (исследование CHARISMA); сравнение эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелем (75 мг в сутки) и аспирином (25-325 мг в сутки) с антикоагулянтной терапией варфарином (МНО 2,0-3,0) для профилактики инсульта у пациентов высокого риска с атеромой дуги аорты — К+А против В (исследование ARCH); сравнение эффективности и безопасности сочетанного применения клопидогреля и аспирина со стандартной терапией варфарином или аспирином в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II ирбесартаном или без него у пациентов с мерцательной аритмией для профилактики сосудистых событий — К+А против В/А (исследование ACTIVE); сравнение эффективности и безопасности комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелем (75 мг в сутки) и аспирином (325 мг в сутки) с монотерапией аспирином (325 мг в сутки), а также оценка эффективности антигипертензивных препаратов в качестве средств вторичной профилактики у пациентов с лакунарным инсультом — К+А против А (исследование SPS3). Весьма интересным представляется также получение результатов рандомизированного двойного-слепого исследования в параллельных группах PRoFESS (15500 пациентов), в котором производится оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином по сравнению с комбинированной терапией дипиридамолом ретард и аспирином: К+А против Д+А [12]. Таким образом, одной из тенденций в совершенствовании антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики ишемического инсульта является использование комбинированной терапии для преодоления лекарственной резистентности, неизбежно развивающейся при использовании монотерапии, позволяющей блокировать лишь один из путей активации тромбоцитов. В последнее время наметился интерес исследователей к комбинации трех антитромбоцитраных препаратов, а также комбинации антитромбоцитарных препаратов и непрямых антикоагулянтов. Однако рандомизированные контролируемые исследования такого рода комбинаций еще впереди.

Список литературы

  1. Antithrombotic Trialists" Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ.- 2002.- Vol. 324.- P. 71-86.
  2. Algra A., van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1999.- Vol. 66.- P. 255.
  3. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study: 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Neurol. Sci.- 1996.- Vol. 143.- P. 1-13.
  4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet.- 1996.- Vol. 348.- P. 1329-1339.
  5. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med.- 2001.- Vol. 345.- P. 494-502.
  6. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T.III, Fry E.T.A., DeLago A., Wilmer C., Topol E.J., for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary interventions: A randomized controlled trial // JAMA.- 2002.- Vol. 288.- P. 2411-2420.
  7. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J.G., Bertrand M.E., Lewis B.S., Natarajan M.K., Malmberg K., Ruprecht H.J., Zhao F., Chrolavicius S., Copland I., Fox K.A.A., for the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Ttrial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study // Lancet.- 2001.- Vol. 358.- P. 527-533.
  8. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., Cimminiello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.J.; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): Randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet.- 2004.- Vol. 364.- P. 331-337.
  9. Amarenco P., Donnan G.A. Should the MATCH results be extrapolated to all stroke patients and affect ongoing trials evaluating clopidogrel plus aspirin? // Stroke.- 2004.- Vol. 35.- P. 2606-2608.
  10. Rothwell P.M. Lessons from MATCH for future randomised trials in secondary prevention of stroke // Lancet.- 2004.- Vol. 364.- P. 305-307.
  11. Markus H.S., Droste D.W., Kaps M., et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection: The clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis (CARESS) trial // Circulation.- 2005.- Vol. 111.- P. 2233-2240.
  12. Diener H.-C., Ringleb P.A., Savi P. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke // Expert Opin. Pharmacother.- 2005.- Vol. 6.- P. 755-764.